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MSCs的变老和干涸是导致骨关节炎的重要诱因之一。那么谁是MSCs中的“年青化”的因子?

作者:刘如楠 李晨阳

来历:科学网

在咱们身体里,每时每刻都上演着细胞分裂、变老和逝世的戏码,而广泛存在于人体脂肪、骨髓、关节等部位的间充质干细胞(MSCs),在其间扮演了特别的人物。已有研讨标明,MSCs的变老和干涸是导致骨关节炎的重要诱因之一。

为了探求使间充质干细胞“年青化”的因子,中科院生物物理所刘光慧团队进行了长达4年的探求,他们的研讨成果于近期宣布在Cell Reports 杂志上。

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年月催人腿脚老

为什么许多白叟腿脚不灵活呢?跟着年纪的增加,关节中的软骨细胞会渐渐变老,起光滑效果的软骨粘液也不断削减,形成关节痛苦、生硬,乃至导致骨关节炎。

现在的骨关节炎医治手法主要有非药物、药物、手术等办法。非药物手法包含活跃训练、针灸、按摩、电疗等,副效果小,但效果有限;药物医治即打针镇痛剂、软骨保护剂、玻璃酸钠等,可以快速消除炎症影响,促进软骨的愈合和再生,但打针自身会损害软骨,不宜重复运用;必要时会采纳手术医治,但手术有必定安全危险,效果也难以确保。

有研讨标明,骨关节炎的一个重要诱因是关节内的间充质干(前体)细胞、软骨细胞、滑膜细胞的变老和功用退化。其间关节间充质干细胞可以在关节老化或损害时分化成软骨细胞、滑膜细胞、韧带细胞等。

如果能发现导致MSCs 变老的要害靶标并加以按捺,康复“年青态”的干细胞可以更有用地分化成软骨细胞和滑膜细胞,然后完成对变老关节细胞的及时“弥补和代替”,这或许是比现有医治手法更安全有用的办法。

根据这样的猜想,刘光慧研讨组一直在尽力探求可以使得人MSCs康复“年青态”的因子。

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年青因子大显其能

要想找到使 MSCs 年青化的奥妙,首要需求探求年青的和年迈的MSCs 有什么不同。研讨人员分别对年青和年迈MSCs中的基因表达水平进行检测和比照,很快发现,在年迈的细胞系中,PRC1蛋白复合物的组分之一CBX4蛋白表达量较低,显着低于年青的细胞系。后来他们又检测了老年人安排别离出的原代MSCs,也发现了相同的现象。

图片来历:《Cell Reports》

“CBX4蛋白在生理性变老、遗传性加快变老以及仿制性变老的MSCs中都表现出表达量的下降。考虑到它作为表观遗传调理因子的特性,咱们猜想,这可能是MSCs变老的一个驱动力。”论文的榜首作者、中科院生物物理所的博士下一任晓庆说。

研讨人员运用CRISPR/Cas9技能对CBX4进行靶向敲除后发现,缺失CBX4的间充质干细胞的确会加快变老。那CBX4在细胞中的过量表达是否可以使老化的细胞变年青呢?

为了查验这一点,研讨人员将CBX4的基因编码序列克隆到慢病毒的表达载体中。这种慢病毒载体经过基因工程改造现已不再具有病毒的“毒力”,但可以作为基因导入东西将方针蛋白导入哺乳动物细胞中,是人类疾病基因医治实践中的常用手法。

当装载着CBX4基因编码序列的慢病毒载体导入变老的人类MSCs中后,这些干细胞变得愈加“年青”,从头康复了快速成长的特性。研讨人员指出,这可能是因为CBX4阻挠了细胞内蛋白的过度组成,然后减缓细胞变老的速度。

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助力处理变老相关疾病

除了细胞水平的试验之外,研讨人员还进行了动物试验。他们将小鼠的前穿插韧带堵截,模仿骨关节炎的发作。随后将过表达CBX4的慢病毒载体注入小鼠关节腔中。发现关节内变老细胞的份额下降,软骨再生效果显着,炎症反响也得到了按捺,骨关节炎的症状得到有用缓解。

“这项研讨初次从概念上证明了经过基因导入干细胞“年青化”因子医治骨关节炎的可行性,为变老相关疾病的干涉供给了全新的处理方案,在老年医学和再生医学中具有宽广的运用远景。”该论文的通讯作者刘光慧说。

参考文献:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.02.088

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